摘要
Abstract
人类皮肤色素沉着和黑色素合成具有极大的变异性，受到遗传、紫外线照射和一些药物的影响。大量导致色素异常的皮肤病会影响患者的外貌、心理健康和社会功能。皮肤色素沉着主要分为两类：色素过多和色素减退。临床上最常见的皮肤色素沉着疾病包括白化病、黄褐斑、白癜风、阿狄森氏病和炎症后色素沉着过度，这些可以由湿疹、痤疮和药物相互作用引起。治疗色素沉着的可能方法包括抗炎药、抗氧化剂和抑制酪氨酸酶（阻止黑色素生成）的药物。皮肤色素沉着可以通过口服和外用药物、草药和化妆品进行治疗，但在开始任何新药物或治疗方案之前应咨询医生。这篇综述文章探讨了各种色素问题的类型、原因和治疗方法，以及目前市场上经过临床测试的25种植物、4种海洋生物和17种外用和口服药物用于治疗皮肤疾病。
引言
Introduction
皮肤色素沉着指的是身体生成的黑色素的数量，决定了皮肤的颜色。黑色素细胞在皮肤的表皮层中生成两种主要类型的黑色素：真黑色素和褐黑色素。真黑色素负责较深的肤色，而褐黑色素导致较浅的肤色。
真黑色素是一种深棕色的色素，通过吸收来自太阳的紫外线来保护皮肤免受晒伤。真黑色素水平较高的人肤色较深，而真黑色素水平较低的人肤色较浅。研究表明，真黑色素水平较高的人患皮肤癌的几率较低。真黑色素还通过吸收太阳热量并保持身体凉爽，帮助调节体温。
褐黑色素是一种浅黄红色的色素。由于褐黑色素吸收紫外线的效果不如真黑色素，褐黑色素水平较高的人更容易受到皮肤损伤和晒伤。然而，褐黑色素也有助于调节体温，通过反射热量使身体在高温条件下保持凉爽。褐黑色素还可以帮助预防黑色素瘤和其他类型的皮肤癌。
控制黑色素生成的基因位于第 16 号染色体的 q24.3 基因位点，该基因被称为黑皮质素 G-蛋白偶联受体 1 (MC1R) 基因。MC1R基因调节晒黑（对光照暴露和晒伤的敏感性），控制皮肤和头发的颜色，并增加黑色素瘤的风险。使用更多的褪黑素会导致皮肤呈现灰褐色。
同一家族成员之间以及不同种族群体之间的黑色素合成速率各不相同。这种变异（MSH）是由遗传、日晒和某些激素（如促肾上腺皮质激素（ACTH）、脂促素和黑色素刺激素）刺激黑色素细胞引起的。使用更多的褪黑素会导致皮肤呈现灰褐色。
皮肤色素沉着的原因
Causes of Skin Pigmentation
皮肤色素沉着是一种常见的现象，可以由多种因素引发。主要原因包括遗传、日晒和某些药物。了解这些基本原因有助于我们更好地治疗和预防皮肤色素问题。
遗传：
出乎意料的是，有多达125个基因可以影响肤色。黑色素的生成受基因和激素的调控。个体可以通过控制日晒量和使用药物或化妆品的数量来影响皮肤生成多少褐黑色素或真黑色素。这些因素会随着时间改变肤色。因此，遗传是导致肤色差异的主要原因之一。遗传可以预测每个人拥有多少黑色素细胞。黑色素细胞是生成黑色素的细胞。在色素过多和晒黑期间，黑色素体（黑色素细胞内的细胞器）会被运输和扩展，而在色素减退期间，黑色素体会减少。肤色较深的人通常具有更高浓度的黑色素。例如，肤色较深的人通常比肤色较浅的人拥有更高的黑色素水平。
日晒：
日晒是皮肤色素沉着的一个常见原因。为了防御紫外线，身体会产生更多的黑色素。这会使皮肤变得更加色素沉着，以保护其免受阳光的伤害。展示了持续紫外线暴露如何导致色素沉着。形成机制包括以下几个阶段：
（1）紫外线辐射产生自由基；
（2）自由基和紫外线激活影响黑色素细胞的生物制剂；
（3）酶酪氨酸酶将氨基酸酪氨酸转化为红色或棕色的黑色素；
（4）生物物质增加酪氨酸酶的活性，生成色素；
（5）随着皮肤细胞向表层移动并在自然剥落过程中脱落，黑色素从皮肤中丧失。黑色素以颗粒形式从附近的角质形成细胞传递，赋予皮肤颜色。
药物：
某些药物也可能影响皮肤的色素沉着。一类药物如抗生素可以增加黑色素的合成，从而加深肤色。当某些药物（如避孕药）一起使用时，色素沉着可能会加重。服用药物的人应咨询医生，了解药物是否会影响皮肤颜色。
色素沉着障碍的类型
Types of Pigmentation Disorders
当人们生病时，肤色可能会发生变化，变得更浅（色素减退）或更深（色素过多）。黑色素是调节皮肤颜色的色素，减少黑色素的生成会导致色素减退，而增加黑色素的合成则会导致色素过多。
色素减退的原因：
先前的皮肤创伤，包括水疱、感染、烧伤、接触化学物质和其他伤口等皮肤溃疡，是导致黑色素含量低（色素沉着）的最常见原因。在伤口愈合后，受伤部位的皮肤通常会比周围的皮肤更苍白。另外，遗传性疾病也会导致色素减退。皮肤的不同部位发生色素减退的情况也较为常见。遗传性疾病如白化病、黄褐斑、真菌感染、花斑癣、白色糠疹和白癜风都会导致色素减退。白化病是在出生时由一种称为低黑色素浓度的遗传异常引起的。白化病患者通常具有白色皮肤、深蓝色眼睛和白色头发等特征。黄褐斑是一种遗传性疾病，可能导致手臂或脸上出现棕色或蓝灰色斑点，通常由激素、日晒或避孕药引发。
尽管马拉色菌属（Malassezia）是引起花斑癣（也称为花斑糠疹）的主要原因，真菌也可能感染人类并改变其皮肤颜色。马拉色菌通过改变皮肤的正常黑色素沉着，导致小区域的色素变化。这些斑块可能出现在肩部和臀部，比周围健康皮肤更浅或更深。白色糠疹是一种常见于青少年和青少年的皮肤病，其特点是椭圆形或圆形的色素减退病变，伴有细小鳞屑。面部、上半身和手臂上的病变在肤色较深的人中更明显，通常先有轻度红斑，随后发展为色素减退。
脱色素病是另一种常见的色素减退性皮肤病，当皮肤完全失去色素而变白时发生。白癜风是一种自身免疫性疾病，其特征是皮肤上出现白垩色斑片，黑色素细胞丧失是脱色素的常见原因。白癜风导致皮肤上出现光滑的白色斑块。很多时候，白癜风被认为是一个小问题。
色素过多的原因：
黑色素生成增加会导致色素过多。如图4的C和D示例以及其他黑色素生成增加的情况，主要由日晒、皮肤疾病、激素、年龄、遗传因素、皮肤损伤或炎症和痤疮引起。色素过多最常见的原因是日晒，这会大大刺激黑色素的生成。一项近期研究表明，早期日晒可能会加重黑斑，使其看起来像黄褐斑、炎症后斑点和老年斑。由激素因素引起的色素过多的两个例子是妊娠斑和黄褐斑。已知女性性激素雌激素和孕激素在暴露于阳光时会促进黑色素的形成，这种疾病在女性中很常见。激素替代疗法的副作用之一是色素过多。
随着年龄的增长，黑色素细胞数量减少，但现存的细胞会生长和特化。这些生理变化显示了40岁以上人群中老化变得越来越明显。遗传对色素沉着有影响。黑色素细胞功能的发展需要特定的基因，这些基因会影响肤色。所谓“炎症后色素沉着”，是指在多种皮肤炎症或损伤（如化学暴露、烧伤、伤口、牛皮癣或特应性皮炎和痤疮）之后出现色素沉着。病变愈合后，皮肤看起来更变色和更黑。丘疹、脓疱和痤疮可以感染皮肤的最内层真皮。当皮肤疾病引起异常高的黑色素合成时，会形成异常深色的斑点。同样，色素过多问题的真正原因是脂腺和毛囊的感染。轻度痤疮通常不会导致色素过多。被挤压、压扁或穿透的痤疮病变也会变黑并变得更加色素沉着。一些导致色素过多的原因包括妊娠相关的胎记、老年斑、痤疮疤痕和一些药物，包括抗生素、避孕药、抗疟药和三环类抗抑郁药。阿狄森氏病是一种罕见的疾病，会导致皮肤出现黑斑和肾上腺功能减退。激光或光照处理后偶尔会出现色素沉着。
治疗皮肤色素沉着的药物
Drugs for Treatment of Skin Pigmentation
尽管皮肤色素沉着药物已经被广泛认可多年，最近才变得更加普及。主要的治疗方法包括外用药膏和口服药物。选择最适合的治疗方法时，应平衡两者的优缺点。
口服药物：
口服药物是治疗皮肤病和调节肤色的潜在替代方法。这类药物的优点在于它们比外用药膏更有效，而且不需要像外用药膏那样频繁涂抹或处理。然而，服用口服药物也有一些缺点。它们可能价格昂贵，并且可能引起比外用疗法更严重的副作用。
图6中的化合物3是氨甲环酸，一种凝血调节剂。除了用于湿疹、黄褐斑、其他相关疾病、毒性反应和荨麻疹，以及其对红斑、瘙痒、肿胀和其他已知症状的效果外，它还用于治疗各种疾病。作为纤溶酶抑制剂，氨甲环酸通过可逆地关闭纤溶酶原分子上的赖氨酸结合位点，阻止纤溶酶原激活剂将纤溶酶原转化为纤溶酶。这减少了异常的纤溶作用并防止失血。最近的研究表明，氨甲环酸有助于解开酪氨酸酶的缠结。通过减少黑色素的生成，它可能预防和阻止色素过多。它是一种广泛使用的制药技术，易于获得且对色斑有效。尽管它抑制了酪氨酸酶的作用，并改变了角质形成细胞和黑色素细胞之间的关系，但它减少了真皮血管化，并减少了黑色素的生成。
在一项对75名患者口服氨甲环酸（每日两次，每次250mg，持续六个月）的临床和照相评估中，82.4%的患者在第一个月后黄褐斑明显减少，第二个月达到94.6%。通过色素沉着的发展情况来衡量治疗的成功（>90%为优秀，>60%为良好，>30%为一般，<30%为差）。六个月后，总体发展率为95.9%，其中10.8%为优秀，54%为良好，31.1%为一般，这证明口服氨甲环酸是一种安全有效的黄褐斑治疗方法。
在一项对25名患者的研究中，使用Mexameter®评估了建议的病变黑色素指数（MI）排名和红斑指数（EI）评分。这些评分在患者服用每日两次1500mg氨甲环酸两个月后显著下降。组织学检查证实肥大细胞数量、血管和表皮色素沉着显著减少。这说明口服氨甲环酸逆转了黄褐斑相关的真皮变化，包括血管增加、肥大细胞数量减少和黄褐斑相关的表皮色素沉着减少。
在本研究中，25名女性在其中一侧面部每日两次涂抹5%氨甲环酸外用药膏，持续12周，作为黄褐斑治疗。Mexameter和黄褐斑面积和严重指数（MASI）结果显示MI和MASI评分显著下降。此外，23名黄褐斑患者每日两次在整个面部涂抹2%氨甲环酸乳剂，持续12周。在第4和第8周，mMASI和色度计结果显示肤色亮度增加，红斑值下降，显著改善。
异维A酸（Isotretinoin，商品名Isotane®20mg）是维生素A的13-顺-维甲酸衍生物。在治疗痤疮时，口服异维A酸通过减少皮脂腺活性、抑制痤疮丙酸杆菌的生长和减轻炎症来发挥作用。这有助于清洁毛孔，并抑制新病变的形成。
在一项研究中，60名患者（年龄35至65岁）其中女性42例，男性18例被随机分配口服20mg异维A酸，在不超过两个月的时间内，每周给药三次，并且在研究结束后继续跟踪数月。60名患者报告皱纹、毛孔厚度和毛孔大小减少。患者注意到皮肤变得更加光滑和颜色更浅。皮肤的弹性和色泽也有所改善。此外，他们注意到色素沉着和过度色素沉着的减少。
使用MASI对接受20 mg异维a酸作为单一疗法的30名男性或女性个体的痤疮严重程度进行评估，这些患者的年龄在18至25岁之间。服用20mg异维A酸16周的患者痤疮减少约73.4%。
外用乳膏：
外用乳膏是最常用于治疗皮肤色素沉着的药物。它们直接应用于受影响的皮肤区域，可以使肤色变亮或变暗。局部乳膏的主要优势在于可以在家中使用，无需就医。此外，它们通常比口服药物更经济。然而，局部乳膏的使用也有一些缺点，比如使用时较为费时且容易弄脏，并且有时疗效不如口服药物。
局部类固醇是皮肤科最常用的药物。由于其具有免疫抑制、抗细胞增殖和抗炎作用，它们被广泛用于治疗如湿疹、银屑病、特应性皮炎、慢性单纯苔藓、擦烂性皮炎等多种皮肤病。剂量通常为每日一到三次。倍他米松 0.05% （Betnovate-N®）和氯倍他索 0.05% （Dermovate®）是常见的局部类固醇药物。倍他米松和氯倍他索作为 NF-κB 抑制剂，属于糖皮质激素，可以抑制中性粒细胞的凋亡及边缘化作用。它们也是磷脂酶 A2 的抑制剂，能够减少花生四烯酸衍生物的生成。此外，糖皮质激素还能促进抗炎因子白介素-10，这是一种常见的乳膏或软膏成分。长期使用局部类固醇可能会引发多种局部及全身不良反应。
在一项为期三个月的研究中，15名男女白癜风患者（女:男比率为1.14:1）每日两次使用0.05%的倍他米松霜。根据患者的色素沉着程度（无反应、轻度、中度或显著），每位患者的改善情况分别被评为（25%）、（25-50%）、（50-75%）或（>75%）。在治疗结束后，40.0%的患者色素沉着情况有限或无反应，而46.7%和13.3%的患者则表现出中度或显著的色素沉着反应。
共有731名中度至重度斑块状银屑病患者（体表面积占比为3%至20%）参与了为期4周的氯倍他索喷雾试验，试验中使用0.05%的氯倍他索丙酸酯喷雾剂每日两次作为治疗。主要结果测量指标为靶斑块严重程度的变化。根据这一指标，治疗组80.0%的患者在治疗后症状明显改善或几乎完全消失，并显示出较初始时的严重程度有所下降。
磺胺嘧啶银（Silvadene®）是一种主要用于预防和治疗烧伤的局部抗感染霜。含有1%活性药物成分（API）的磺胺嘧啶银溶液可以溶于水。银离子会使蛋白质变性并减少酶的活性。此外，银离子与蛋白质和表膜结合，导致膜质子泄漏和细胞死亡。磺胺嘧啶通过竞争性抑制对氨基苯甲酸（PABA），这种天然存在的细菌物质是二氢蝶酸合成酶的底物。这些微生物必须完成被阻断的过程以生成叶酸。磺胺嘧啶银对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体具有广谱抗菌作用。研究表明，它有助于伤口和创伤的愈合，并具有抗感染特性。在一项为期4周的研究中，27名有2度烧伤的患者被随机分配接受磺胺嘧啶银治疗。
经过四周的治疗，两处深度皮肤烧伤的愈合情况分别被评估为（0-25%）、（26-50%）、（51-75%）或（76-100%），即愈合不良、中等愈合、快速愈合或极好愈合。八名患者显示出轻度愈合，十三名患者显示出快速愈合，而六名有两处深度皮肤烧伤的患者愈合不良。含有抗感染和甾体成分的产品混合物，如霜、洗发水、粉末、漱口水和凝胶，可用于治疗皮肤或头皮感染。TriHeal80®药物中含有的成分是曲安奈德和二甲硅油。局部皮质类固醇具有类似的止痒、抗炎和血管收缩作用。
REFERENCES
Thawabteh AM, Jibreen A, Karaman D, Thawabteh A, Karaman R. Skin pigmentation types, causes and treatment—a review. Molecules. 2023;28(12):4839.